我科學(xué)家揭示氯胺酮快速抗抑郁的分子機制

為設(shè)計新型抗抑郁藥研發(fā)提供重要理論基礎(chǔ)

作者：本報記者 顏維琦

【科技前沿】

本報上海7月28日電(記者顏維琦)7月28日晚，《自然》期刊在線發(fā)表題為《氯胺酮作用于人源NMDA受體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)》的研究論文。該研究清晰揭示了氯胺酮快速抗抑郁作用的分子機制，為設(shè)計新型抗抑郁藥的研發(fā)，特別是促進(jìn)氯胺酮衍生藥物的開發(fā)，提供了重要理論基礎(chǔ)，給抑郁癥患者帶來新的曙光。

抑郁癥是一種最常見的精神疾病。有統(tǒng)計顯示，全球范圍內(nèi)近3億不同年齡段的人患有抑郁癥，但長期以來，針對抑郁癥治療，缺乏快速高效的藥物。2019年，氯胺酮作為新型抗抑郁藥投入臨床使用，這是抗抑郁領(lǐng)域近幾十年來最重要的發(fā)現(xiàn)。一劑亞麻醉劑量的用藥，幾小時內(nèi)就能顯著改善患者情緒低落等癥狀，甚至減弱自殺意念，尤其對難治性抑郁癥有治療效果。然而，與此并存的分離性幻覺、成癮等副作用，同樣不容忽視。由此，研發(fā)副作用更小且能快速起效的新型抗抑郁藥，成為全世界眾多科學(xué)家努力的方向。

“抑郁癥不是心理疾病，并非很多人認(rèn)為的內(nèi)心脆弱，而是患者的腦區(qū)內(nèi)部發(fā)生了變化，大腦突觸受損。”中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心竺淑佳研究員介紹，其課題組長期從事NMDA受體結(jié)構(gòu)和功能的系列研究。這是一類興奮性谷氨酸受體，可調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)突觸的可塑性。已有研究顯示，NMDA受體功能障礙與神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，氯胺酮可通過抑制NMDA受體通道活性，參與突觸傳遞及突觸可塑性信號通路的調(diào)控，進(jìn)而恢復(fù)慢性壓力導(dǎo)致的皮層與海馬區(qū)域的突觸損傷。

出生于1984年的竺淑佳，從事NMDA受體研究十多年，兩年前將視線聚焦到氯胺酮與NMDA受體結(jié)合的分子機制。“攻克疾病，關(guān)鍵在于對基本生物學(xué)機制的探究。”她認(rèn)為，抑郁癥是可以治愈的，需要藥物、物理、心理等多種醫(yī)學(xué)手段的精準(zhǔn)介入。該項研究中，通過冷凍電鏡“看到”并確認(rèn)了氯胺酮在NMDA受體上的結(jié)合位點，并通過電生理功能實驗和分子動力學(xué)模擬，進(jìn)一步闡明氯胺酮與NMDA受體結(jié)合的分子基礎(chǔ)，希望以此推動相關(guān)疾病的臨床治療。

“這項精細(xì)且有趣的研究解決了NMDA受體結(jié)構(gòu)生物學(xué)中一個重要且適時的問題。”國內(nèi)外該領(lǐng)域?qū)＜覍Υ烁叨日J(rèn)可，“考慮到氯胺酮在臨床上作為抗抑郁新藥應(yīng)用的潛力，該研究非常及時，同時為理解臨床上已知的改變氯胺酮結(jié)合特征的病人突變提供重要信息。”

結(jié)構(gòu)生物學(xué)家張明杰院士認(rèn)為，這一突破性的工作有著極其重要的科學(xué)意義和臨床價值，有望催生臨床表現(xiàn)更佳的治療抑郁的藥物組合。

該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心(神經(jīng)科學(xué)研究所)、神經(jīng)科學(xué)國家重點實驗室、上海腦科學(xué)與類腦研究中心竺淑佳研究組與中科院上海藥物研究所羅成研究組合作完成。