皮膚松弛、反應(yīng)遲緩、各器官機(jī)能下降，似乎每一條人生之路都通向同一個(gè)終點(diǎn)——衰老。時(shí)間面前，不論是叱咤風(fēng)云的大人物，還是蹉跎度日的小人物，都躲不過(guò)這道坎兒。如果能將人體衰老的機(jī)制研究透徹，我們或許就能找到“永葆青春”的鑰匙。

近日發(fā)表在《自然》雜志上的一項(xiàng)研究就在皮膚衰老機(jī)制上取得了進(jìn)展。日本東京醫(yī)科齒科大學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)皮膚干細(xì)胞間的競(jìng)爭(zhēng)可以維持皮膚的年輕化，這種競(jìng)爭(zhēng)會(huì)持續(xù)一生的時(shí)間。疑問(wèn)也隨之而來(lái)，既然這種競(jìng)爭(zhēng)能一直持續(xù)下去，為何我們的皮膚不能保持年輕呢？研究人員給出了答案——競(jìng)爭(zhēng)雖一直存在，但競(jìng)爭(zhēng)的“激烈程度”卻會(huì)逐漸衰退，這與體內(nèi)的一種膠原蛋白有關(guān)。

皮膚干細(xì)胞優(yōu)勝劣汰

達(dá)爾文的進(jìn)化論將自然選擇視為一種普遍規(guī)律，它促進(jìn)生物在不斷繁衍的過(guò)程中逐漸“進(jìn)步”，強(qiáng)壯的個(gè)體生存下去，弱小的個(gè)體便面臨死亡。

“對(duì)于人體的皮膚細(xì)胞來(lái)說(shuō)，這種優(yōu)勝劣汰的生存法則也許同樣適用。”該文章第一作者、日本東京醫(yī)科齒科大學(xué)博士生劉楠在接受科技日?qǐng)?bào)記者采訪時(shí)說(shuō)。而美國(guó)科羅拉多大學(xué)生物化學(xué)與分子遺傳學(xué)教授詹姆斯·迪格雷戈里（James DeGregori）等人在為該項(xiàng)研究撰寫的評(píng)論文章中也表示，就像不同的物種爭(zhēng)奪有限的資源和空間一樣，為保持組織和器官的“年輕”，多細(xì)胞生物中的細(xì)胞也在爭(zhēng)奪一個(gè)生態(tài)位，不太合適的細(xì)胞將被淘汰。

皮膚是人體中最大的器官，分為表皮、真皮和皮下，表皮在外、真皮在內(nèi)，平時(shí)我們觸碰到的就是表皮。表皮是由角質(zhì)形成細(xì)胞等構(gòu)成的多層上皮，最下層為基底層，表皮干細(xì)胞就位于此。

表皮干細(xì)胞可以進(jìn)行自我更新，并為皮膚源源不斷地提供分化的角質(zhì)形成細(xì)胞，這些角質(zhì)形成細(xì)胞一邊向皮膚表面移動(dòng)，一邊分化成熟，最后從皮膚表面脫落。表皮和真皮之間，還夾雜一層基底膜，可作為表皮干細(xì)胞的干細(xì)胞龕，為其提供所需的微環(huán)境。

“我們認(rèn)為，表皮干細(xì)胞之間的競(jìng)爭(zhēng)能夠讓能力強(qiáng)的干細(xì)胞留下、不斷繁殖新的‘后代’，能力弱的干細(xì)胞則被‘?dāng)D走’。”劉楠表示。

可以將每一個(gè)表皮干細(xì)胞和它分化、增殖的皮膚細(xì)胞看成一個(gè)“家族”，優(yōu)秀的干細(xì)胞會(huì)通過(guò)水平分裂搶占基底膜上有限的細(xì)胞空間，其“家族”將會(huì)更加壯大。相比之下，能力弱的干細(xì)胞則更傾向于垂直分裂，因此只能搶到少量的基底膜細(xì)胞位，其“家族后代”則與基底膜分離，不斷向皮膚表層移動(dòng)，最終從人體脫落。

“這種競(jìng)爭(zhēng)能夠保持皮膚細(xì)胞的更新質(zhì)量和頻率，是維持皮膚功能穩(wěn)定的源動(dòng)力。”劉楠告訴科技日?qǐng)?bào)記者，但隨著年齡的增加，每個(gè)留下來(lái)的“家族”中細(xì)胞數(shù)量會(huì)越來(lái)越多，被“擠走”的家族也越來(lái)越多，“家族”數(shù)量相應(yīng)地就會(huì)越來(lái)越少。然而這些剩下來(lái)的干細(xì)胞家族歷經(jīng)時(shí)間滄桑，變得“傷痕累累”，最終能力衰竭，導(dǎo)致表皮變薄、黑色素細(xì)胞減少等皮膚缺陷，衰老的跡象也就顯現(xiàn)出來(lái)了。

有種膠原蛋白在傳遞衰老信號(hào)

干細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制的假說(shuō)為我們探索生命奧秘指出了一個(gè)方向。但究竟什么樣的表皮干細(xì)胞才是優(yōu)秀的、具有競(jìng)爭(zhēng)力的呢？

一種病引起了科研人員的注意。“有些人的皮膚在受到輕微摩擦或碰撞后出現(xiàn)水皰及血皰，即患有大皰性表皮松解癥。其中的一個(gè)亞型——全身性萎縮性良性大皰性表皮松解癥與COL17A1基因先天性缺失有關(guān)。患者的水皰癥狀比較輕微，而我們注意到，這些病人還會(huì)出現(xiàn)非瘢痕性脫發(fā)，黑色素不均導(dǎo)致的黑斑、白斑、皮膚萎縮變薄等，這與老年人皮膚衰老的表現(xiàn)極為相似。”劉楠說(shuō)。

衰老是否與COL17A1基因有關(guān)？

小鼠尾部皮膚與人體皮膚有很多共同點(diǎn)，其衰老形式也較為相似。該團(tuán)隊(duì)便應(yīng)用免疫熒光染色，對(duì)比年輕組和年老組的人類皮膚及小鼠尾部皮膚的COL17A1表達(dá)。果然數(shù)據(jù)顯示，由COL17A1編碼的一種膠原蛋白（也稱COL17A1蛋白）的表達(dá)量會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而下降。

研究人員通過(guò)對(duì)小鼠體內(nèi)多色皮膚干細(xì)胞克隆動(dòng)態(tài)的追蹤進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，具有COL17A1蛋白高表達(dá)水平的干細(xì)胞更具有競(jìng)爭(zhēng)力。

“這是因?yàn)镃OL17A1蛋白是半橋粒的成分之一，而半橋粒就像一個(gè)鉤子，將基底層的干細(xì)胞牢牢地固定在基底膜上。如果干細(xì)胞生成COL17A1蛋白的能力強(qiáng)，則后代細(xì)胞更易黏附在基底膜上，反之則容易從基底膜上脫落，從而形成了垂直分裂的現(xiàn)象。”劉楠告訴記者，采用人體皮膚體外模型所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一點(diǎn)。當(dāng)被數(shù)量足夠多的高表達(dá)COL17A1蛋白的細(xì)胞包圍時(shí)，低表達(dá)COL17A1蛋白的細(xì)胞更容易從基底膜上分離。

在年老過(guò)程中，哪些因素可能造成COL17A1蛋白水平的下降？

該團(tuán)隊(duì)采用紫外線、氧化劑、抑制DNA合成的藥物等處理人類皮膚細(xì)胞以及小鼠皮膚，觀察皮膚在氧化壓力、基因復(fù)制壓力等各種應(yīng)激狀態(tài)下的COL17A1蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)COL17A1蛋白是小鼠皮膚半橋粒中最不穩(wěn)定的成分，應(yīng)激“侵害”下會(huì)迅速降解，從而破壞半橋粒的連接功能，降低其“黏著”能力。

衰老機(jī)制指導(dǎo)尋藥

“為什么人們總是執(zhí)著于生命科學(xué)的機(jī)理研究？其中一個(gè)重要的目標(biāo)是為了讓人們活得更好、活得更長(zhǎng)、活得更為舒適。”中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科主任醫(yī)師李遠(yuǎn)宏在接受科技日?qǐng)?bào)記者采訪時(shí)表示，基于這項(xiàng)研究，或許可以通過(guò)調(diào)控COL17A1蛋白的表達(dá)能力阻擋衰老的腳步。

“當(dāng)人為調(diào)控小鼠的COL17A1蛋白過(guò)表達(dá)時(shí)，老年小鼠在一定程度上出現(xiàn)了皮膚年輕化的表型。”劉楠說(shuō)。

“機(jī)理研究為指引，便有可能找到真正起作用的有效藥物。”李遠(yuǎn)宏指出。研究團(tuán)隊(duì)找到了兩種候選藥物——Y27632和夾竹桃麻素，或可有效誘導(dǎo)表皮干細(xì)胞中COL17A1蛋白的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)表明，這兩種化學(xué)物質(zhì)都能改善鼠尾皮膚的傷口愈合，為這類新型藥物的治療潛力提供了原理性證明。

當(dāng)被問(wèn)及這兩種藥物有多大可能性被制成藥物、真正惠及于民的時(shí)候，李遠(yuǎn)宏表示：“這是非常有希望的。如今在發(fā)揮藥物療效方面，藥物包裹技術(shù)、透皮技術(shù)以及保證藥物在靶向治療部位緩釋的技術(shù)均已發(fā)展到一定階段，如果真能確定抗衰老、促愈合的有效成分，經(jīng)過(guò)一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床實(shí)驗(yàn)等驗(yàn)證之后，很有可能走向市場(chǎng)。”

“這不僅給皮膚衰老的機(jī)理研究、干預(yù)藥物甄選方面提供了參考，更能夠推廣到其他與皮膚結(jié)構(gòu)類似的上皮組織、器官的研究領(lǐng)域，如腸道、食道等。這將使得抗人體老化、延長(zhǎng)壽命成為可能。”李遠(yuǎn)宏說(shuō)。劉楠也表示，未來(lái)將進(jìn)一步研究其他組織中細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)制，并致力于尋找逆轉(zhuǎn)其他器官老化的化合物。（實(shí)習(xí)記者 于紫月）