癌癥是現(xiàn)代社會(huì)揮之不去的陰影。

與健康細(xì)胞相比，癌細(xì)胞行為的改變是由蛋白質(zhì)過(guò)度表達(dá)引起的。這些蛋白質(zhì)具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、存活和遷移等功能，其中一些蛋白質(zhì)很容易被靶向和抑制，而另一些蛋白質(zhì)則不易被小分子或抗體接近，因此被認(rèn)為是“不可成藥”。

現(xiàn)在，這一困境正在被一種革命性技術(shù)打破。科學(xué)家將希望寄托于靶向蛋白降解技術(shù)，這種技術(shù)能夠攻克傳統(tǒng)藥物無(wú)法觸及的“不可成藥”靶點(diǎn)，并對(duì)抗由這些蛋白質(zhì)過(guò)度表達(dá)引起的癌癥，或?qū)榘┌Y治療帶來(lái)全新可能。

破解“不可成藥”蛋白難題

蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）是一種新興的靶向降解蛋白質(zhì)的治療策略。

在醫(yī)學(xué)界，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大概有3000種蛋白質(zhì)和癌癥及其他疾病脫不了干系。FDA批準(zhǔn)的藥物，僅能對(duì)付其中不到700種，其余大部分蛋白質(zhì)被認(rèn)為“不可成藥”。因?yàn)閭鹘y(tǒng)藥物很難找到合適的“抓手”，即結(jié)合位點(diǎn)來(lái)阻斷其活性。

相比之下，PROTAC只需短暫地“抓住”這類蛋白質(zhì)，并將其送到人體細(xì)胞內(nèi)天然存在的“垃圾回收站”進(jìn)行降解，剩下的工作就由細(xì)胞自身的機(jī)制來(lái)完成。完成后，PROTAC又開(kāi)始尋找下一個(gè)目標(biāo)。這種“抓捕—釋放”機(jī)制效率極高，意味著僅需極小劑量的PROTAC就能產(chǎn)生持久效果。

PROTAC的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是“不留余地、斬草除根”。有些蛋白質(zhì)以多種方式致病，但PROTAC能徹底清除致病蛋白質(zhì)，從而消除所有可能的致病因素。

三種PROTAC進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)

自2019年開(kāi)始人體試驗(yàn)以來(lái)，至少有30種PROTAC進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，主要針對(duì)癌癥，也包括帕金森病、炎癥性疾病和疼痛。然而，到目前為止，還沒(méi)有PROTAC獲得批準(zhǔn)。

其中，針對(duì)乳腺癌、前列腺癌和白血病的3種PROTAC已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，這是上市前的最后一步。大多數(shù)PROTAC針對(duì)的是已批準(zhǔn)藥物作用的蛋白質(zhì)。

首個(gè)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的PROTAC是Arvinas和輝瑞公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的vepdegestrant，它能降解大多數(shù)乳腺癌生長(zhǎng)所依賴的雌激素受體。今年3月初，Arvinas及輝瑞報(bào)告稱，在帶有一種乳腺癌相關(guān)突變的試驗(yàn)參與者中，這種降解劑比標(biāo)準(zhǔn)的抗雌激素藥物更能延長(zhǎng)患者的無(wú)病生存期。

與此同時(shí)，還有另外兩種PROTAC也進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗(yàn)。一種能降解驅(qū)動(dòng)大多數(shù)轉(zhuǎn)移性前列腺癌的雄激素受體；另一種則能降解慢性淋巴細(xì)胞白血病所需的BTK酶。針對(duì)這些靶點(diǎn)的藥物雖已存在，但晚期癌癥最終會(huì)對(duì)它們產(chǎn)生耐藥性。

盡管PROTAC前景廣闊，但它們也有局限性。它們難以附著在嵌入細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)上，也無(wú)法降解細(xì)胞外的蛋白質(zhì)。此外，消除整個(gè)蛋白質(zhì)還存在未知風(fēng)險(xiǎn)，并且人們也擔(dān)心會(huì)意外降解其他蛋白質(zhì)。針對(duì)滑膜肉瘤患者體內(nèi)BRD9蛋白開(kāi)發(fā)的兩種首批針對(duì)“不可成藥”蛋白的PROTAC已被擱置：第一種因心臟毒性而暫停了試驗(yàn)，第二種則因?yàn)樗幬镄Ч粔蝻@著。

英國(guó)《自然》雜志報(bào)道稱，首個(gè)PROTAC的批準(zhǔn)將是一個(gè)重要里程碑，但它很可能是針對(duì)一種已有其他藥物靶向的癌癥相關(guān)蛋白質(zhì)，而針對(duì)以前從未被藥物靶向過(guò)的蛋白質(zhì)才是“真正的突破時(shí)刻”。

分子膠是下一個(gè)“潛力股”

除了PROTAC外，各路科研團(tuán)隊(duì)還在緊鑼密鼓地開(kāi)發(fā)一種名為分子膠的新型蛋白質(zhì)降解劑。與PROTAC一樣，分子膠“盯上”細(xì)胞里的泛素連接酶，來(lái)給蛋白質(zhì)做個(gè)“大掃除”。但是，分子膠可不玩PROTAC那套“手拉手”的游戲。它不是將連接酶和蛋白質(zhì)連接在一起，而是只附著在連接酶上，改變酶的表面，從而把蛋白質(zhì)“忽悠”過(guò)來(lái)對(duì)其進(jìn)行降解。

最暢銷的抗癌藥物之一、用于治療多發(fā)性骨髓瘤的來(lái)那度胺就是一種分子膠，雖然它當(dāng)初并非為這一使命而生。

分子膠降解劑的一大優(yōu)勢(shì)是，它不需要與想要降解的靶點(diǎn)結(jié)合，就能完成降解任務(wù)。它們可能比PROTAC更小、化學(xué)結(jié)構(gòu)更簡(jiǎn)單，但難以尋找。

曾任全球生物科技巨頭安進(jìn)公司研究主管的德沙伊斯預(yù)計(jì)，包括PROTAC和分子膠在內(nèi)的蛋白質(zhì)降解劑，將取得大規(guī)模成功。不過(guò)他認(rèn)為，完善任何藥物技術(shù)都需要時(shí)間，即使在第一種藥物上市后也是如此。這需要整個(gè)行業(yè)大約十年的共同努力才能實(shí)現(xiàn)。就當(dāng)前而言，PROTAC仍處于這一軌跡的早期階段。